蔡伦很有才学，敦厚慎重，曾多次"直谏皇帝，指出其过失。后加位尚方令，在汉和帝年间即公元97年，掌管皇宫用的刀、剑等器械，这些器械无不精密、坚固，为后世所效仿。
古时的书是相互间用绳子连接的可记载文字的竹片，纸则采用细薄的丝织品，纸贵书重，很不方便。蔡伦便动脑筋想办法，用树皮、麻头、破布、鱼网等材料制造纸张。公元105年，蔡伦将自造的纸呈给和帝，皇帝很重视。从此，世人部使用这种纸，称之为"蔡侯纸"。
安帝年间（公元114年），和帝的皇后邓太后因蔡伦久侍宫中，封他为龙亭侯。以后，蔡伦在长乐宫中专管皇帝的车马事。公元118年，皇帝见经传文章多不正规，就命刘珍和良史校订经文经书中的谬误，指定蔡伦监管他们的工作。蔡伦受窦后（汉章帝刘旭后）的微辞授意，诬陷安帝祖母宋贵人。太后死后，安帝亲自处理政务，命令蔡伦自己到廷尉处接受处罚。蔡伦蒙受耻辱，遂洗净身体整戴衣冠，自杀而死。
蔡伦的这段生平摘自被后人视为正史的《后汉书》，《后汉书》上的记载成了后人了解研究蔡伦的主要依据，然而《后汉书》是在蔡伦死后由南朝史学家范晔编撰的，相距300多年了，记载是否准确，后人有些怀疑，通过进一步研究，了解到范哗等编写的《后汉书》其大部分原始史料来自刘珍主编的《东观汉记》其中蔡伦传是蔡伦死后30年，东汉桓帝命史官曹寿、延笃为蔡伦立传，收于《东汉观记》。看来这段记载还是可信的。问题是《东仅观记》历经许多朝代，部分内容散失或有残缺，各种辑本内容不完全一样。有的辑本中的《蔡伦传》，对蔡伦造纸一说没有象范哗那么肯定。这就引起后人的种种猜疑。
最早在唐朝，张怀难在《书断》中说："汉兴，有纸代简，至和帝时，蔡伦工为之。"北宋的《负宣野录》中也说"纸，旧亦有之，特蔡伦善造尔，非创也。"北宋的苏易简在《文房四谱》中说："汉初，已有幡纸代简，成帝时有书诏，至后汉元兴，中常侍蔡伦以敝布及鱼网树皮而作之弥工，如蒙括以前已有笔之谓也。"南宋的史绳祖在《学斋拈笔》中也说："纸笔不始于蔡伦蒙括，......但蔡、蒙所造，精于前世则有之，谓纸笔始于此二人，则不可也。"由此可见唐宋以来，确有一些人认为：纸并非始于蔡伦。这一观点到了当代，争论更为激烈。原因是一些出土的新发现为上述观点提供了新的论证。
本世纪以来，我国考古工作者先后发现了十多次古纸出上。其中有1933年在新疆发现的"罗布淖尔纸"1957年在西安灞桥古墓中出土的"灞桥纸"，1973年在甘肃发现的"居延金关纸"， 1978年在陕西发现的"扶凤纸"， 1979年敦煌出土的"马圈湾纸"。这些出上的纸被一些人认为是西汉麻纸，即在蔡伦以前就有的纸。主要是根据这些材料，一些人认为蔡伦是造纸术的改造者，而不是发明者。另外一些人不同意这一观点，坚持认为蔡伦是造纸术的发明者。其理由如下：
上述古籍中有关"纸非始于蔡沦"的叙说是因为对纸的定义认识模糊，不加辨别地把前汉与后汉两个不同朝代、把丝织"纸"与植物纤维纸两种性质截然不同的"纸"混为一谈 所造成的.上述出土的所谓"西汉昧纸"，因为断代不明确，证据不足，迄今仍无"片纸只字"证明它们是西汉麻纸。其次历史文献上也没有任何有关西汉麻纸的记载。
双方争论最集中的是围绕着"灞桥纸"展开的，双方都运用了现代的科技手段对漏桥纸进行了科学的分析。前者认为灞桥纸是现存世界上最早的植物纤维纸；后者认为灞桥纸不是纸，而是一些废旧麻絮、绳头等散乱纤维的堆积物、不适于书写，更谈不上代替帛。
这两种不同的学术观点展开争鸣是正常的，通过学术上的争论，通过考古的新发现，历史上这一悬案终究会清楚的。无论争论的双方情感是多么激动，言语是多么激烈，但是他们都承认蔡伦是中国古代一位杰出的科学家，他在造纸技术的发明或发展上的卓越贡献是不容抹杀的。
不管说蔡伦是造纸术的发明者，还是说他是造纸术的改良者，造纸都是我国的伟大发明，是我国人民对世界文明的伟大贡献，这一历史定论是无可非议的。由于蔡伦的努力，人们掌握了用树皮、麻头、破麻布、旧鱼网等廉价的原料，生产出适于书写的植物纤维纸，并使这种生产技术推广流传开来，这是勿容置疑的蔡伦的重要贡献。后来人们沿用蔡伦生产纸的工艺，采用竹、藤、稻杆等其它原料，生产出形形色色的手抄纸，这是历史的事实。蔡伦总括出来的造纸工艺很快地随着纸张一齐外传了。至迟在公元285年传到了朝鲜，后又传到了日本。大约在唐朝，我国的造纸术传到了阿拉伯，再由阿拉伯传至欧洲，在造纸木的外传中，世界人民部承认这是中国的伟大发明，他们也都知道中国有一个蔡伦在其中作出了卓越的贡献。
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