逍遥学能 2010-04-17 20:33
学习记忆是很多人感兴趣的问题。有些人是出于好奇：脑袋怎么能学这么多东西？记这么多事情？有些人还希望改善学习记忆能力。获得今年美国《科学》杂志给优秀分子生物学研究生颁发的大奖中国留美学生时松海，研究的是神经可塑性，这与学习和记忆是有紧密关系的。通俗地说，神经可塑性是在经过刺激或训练以后，神经系统功能上发生的变化。学习记忆是其中主要的一类。
从历史上看，巴甫洛夫研究过的条件反射，也是神经可塑性。狗看到食物会流口水（和分泌胃液），巴甫洛夫训练狗：让食物和铃声同时出现一段时间以后，狗在只听见铃声时，也会流口水（和分泌胃液）。说明狗的神经系统产生了变化，也可以说它对铃声的意义有了学习和记忆。在巴甫洛夫以后几十年，经典的高等中动物条件反射机理研究的进展不多。南加州大学的Richard Thompson曾经研究兔子眨眼条件反射的机理。在低等动物海兔(Aplysia),以美国哥伦比亚大学肯德尔(Eric Kandel)为代表的科学家们，对一些学习记忆过程包括习惯化等有深入的研究，找到了所需要的神经环路、揭示了其细胞和亚细胞机理、发现了神经信息的变化、并证明了第二信使环腺苷酸(cAMP)的重要性。其中一些基本原理在高等动物中也适用。肯德尔获2000年诺贝尔生理或医学奖。
六十年代后期，创立分子生物学的先驱中有一批认为分子生物学基本原理已经解决，而决定转向神经生物学。其中克里克(Francis Crick)研究大脑高级功能、布任讷(Sydney Brenner)研究线虫行为(他的学生用线虫在发育和细胞凋亡等领域有重要发现)、而加州理工学院的本泽(Seymour Benzer)决定用果蝇研究行为。本泽研究的行为有多种，其中包括起初很难的学习记忆，花费了相当多时间，忍受了讥笑和嘲讽。也许因为这些困难，起初愿意做这个课题的有些博士后性格奇特。有美国麻省理工学院坤恩(William Quinn)、冷泉港实验室特利(Tim Tully)和德国海森堡(Martin Heisenberg、物理学家、测不准原理发现者之子)等的工作，到八、九十年代有了稳定的果蝇学习记忆模型。华裔的神经生物学家依阿华大学吴春放、冷泉港钟毅和Jerry Yin用这些模型对其机理研究有重要贡献。果蝇学习记忆和海兔的一样，也有cAMP参与。Jerry Yin曾证明：引入突变基因可以提高果蝇学习记忆能力。中国的郭爱克在德国学习了这些模型后，先在中国科学院生物物理研究所、后在神经科学研究所继续这方面的研究。
对高等动物的神经可塑性的细胞机理研究，肯德尔认为最早是三十年代中国协和医学院冯德培在神经肌肉接头上的工作。冯德培在《中国生理学杂志》报道强直后增强作用(PTP)的发现,这是经过刺激后神经信号传递短时间(几分钟)的增强。四十年后，肯德尔仍把这项研究写入大型的《生理学手册》。
在高等动物中，1973年，英国的布理斯(Tim Bliss)和挪威的洛默(Terje Lømo)发现长期性增强作用(LTP)，是神经可塑性机理的重要发现和主要模型。其后二十多年内，LTP已在脑内多个部位观察到，并有证据显示与一些学习记忆有关。日本的依藤(Masao Ito，日本理化研究所RIKEN属下的脑研究所BSI所长)发现长期性减弱作用(LTD)，也是学习记忆的重要基础。八、九十年代以后，一批优秀神经生理学家推进了为人们对LTP机理的了解，包括旧金山加州大学尼科(Roger Nicoll)、斯坦福大学钱永佑(Richard Tsien，钱学森表侄)、加州大学蒲慕明(Mu-Ming Poo，近兼中科院神经所所长)、斯坦福大学马蓝卡(Robert Malenka)、冷泉港马林洛(Roberto Malinow)等。九十年代，以麻省理工学院的利根川进(Susuma Tonegawa，以前因为研究免疫获诺贝尔奖)和肯德尔为代表的科学家们，用分子生物学手段研究LTP和LTD的分子机理，发现了影响学习记忆的基因。这些实验室中培养了一批华裔科学家，如：曾随蒲慕明的鲁白(现在国立健康研究院)、曾随肯德尔的卓敏(现在华盛顿大学)、曾随利根川进的钱卓(Joe Z. Tsien现在普林斯顿大学)、黄佐石(Josh Huang现在冷泉港)和陈东风、和曾随钱永佑的章纪放(现在宾州大学)、刘国松(现在麻省理工学院)、杨健(现在哥伦比亚大学)等等。其中鲁白实验室是发现神经营养因子参与神经可塑性的最初实验室之一。而钱卓与卓敏和刘国松三实验室有一篇受人瞩目的合作论文：引入一个突变受体可以增强小鼠学习记忆能力，一般媒体称为“聪明老鼠”。加拿大多伦多大学的王雨田对可塑性的分子机理有贡献。在中国，复旦大学的李葆明研究高等动物的学习记忆；科学院上海生命科学研究院的裴钢研究过吗啡成瘾与神经可塑性的关系。
时松海获奖工作是研究LTP的分子机理。神经细胞直接的信息传递是在两个神经细胞的联结部位(称为突触)进行。突触前分泌的信息分子作用于突触后的受体分子，从而传递信息。时松海发现LTP可以调控受体进入突触后膜上特定区域。时松海研究生期间有两篇共同第一作者的《科学》和一篇第一作者的《细胞》论文，是突出的纪录。他原在冷泉港马林洛实验室做研究生，马林洛以前是钱永佑的博士后。时松海毕业后去加州大学詹裕农(Yuh-NungJan)和叶公杼(Lily Yeh Jan)实验室做博士后。詹和叶可能是唯一一对华裔的美国科学院院士夫妇。他们两个实验室培养出了四十多个教授分布美国各大学。时松海目前在詹和叶实验室的同事们包括其他较好研究基础的博士后如李华顺和洪扬。今后几年，时松海在博士后阶段如果继续有优秀的工作，应该可以获得较好学校的助理教授职位和自己独立的实验室。他研究的神经科学不仅是科学家好奇心驰骋的领域，也对人类健康有意义。因为神经系统的疾病对社会的影响越来越显得大，包括老年痴呆、神经退行性变、和中风。时松海用多学科手段进行研究，也适合综合性很强的神经科学。世界上研究神经科学人员不断增加，美国神经科学会于1970年成立时仅500多会员，到1998年已超过2万8千了。即使如此，许多有趣的课题目前研究还不深入，比如语言的神经机理。因此，还有许多待开发的领域，需要许多时松海和其他对激动人心的科学感兴趣的年青人。对于学习记忆，科学家们的理解还是很初步的。